Pregabalin enantiomerek viselkedésének vizsgálata
Investigation of the behaviour of pregabalin enantiomers
Keywords:
reszolválás, diasztereomer sóképés, optimaizálás, enantiomer-tisztaság, diasztereomer visszapótlásAbstract
The behavior of pregabalin enantiomers obtained by resolution of the free γ-amino acid, racemic pregabalin (PGA) was investigated in the process of the resolution via diastereomeric salt formation. Various resolution methods, purification possibilities of the enantiomeric mixtures, the effect of the achiral compound, the crystallization time of the diastereomeric salt, and the effect of the solvent on the resolution were studied. Summarizing our experimental results, we can establish that the resolution of pregabalin is affected by kinetic control, and significant enantiomeric enrichment can be reached with the replenishment of the diastereomeric salt.
Kivonat
A szabad állapotú γ-aminosav, a racém pregabalin (PGA) reszolválásával előállított enantiomerek viselkedését vizsgáltuk a diasztereomer sóképzéses reszolválás folyamataiban. Tanulmányoztuk a különböző reszolválási módszereket, az enantiomerkeverékek tisztítási lehetőségeit, az akirális hozzátétek, a diasztereomer só kristályosítási idejének valamint az alkalmazott oldószernek a hatását a reszolválhatóságra. Kísérleteink eredményeit összegezve megállapítható, hogy a pregabalin reszolválását kinetikus kontrol befolyásolja, és a diszatereomer visszapótlásával szignifikáns enantiomerdúsítás érhető el.
References
“FDA’S policy statement for the development of new stereoisomeric drugs,” Chirality, vol. 4, no. 5, pp. 338–340, 1992.
F. Faigl, E. Fogassy, M. Nógrádi, E. Pálovics, and J. Schindler, “Strategies in optical resolution: a practical guide,” Tetrahedron Asymmetry, vol. 19, no. 5, pp. 519–536, 2008.
E. Fogassy, M. Nógrádi, D. Kozma, G. Egri, E. Pálovics, and V. Kiss, “Optical resolution methods,” Org. Biomol. Chem., vol. 4, no. 16, pp. 3011–3030, 2006.
S. J. P. William Jackson Pope, “The Application of Powerful Optically Active Acids to the Resolution of Externally Compensates Basic Substances. Resolution of Tetrahydroquinaldine.,” J. Chem. Soc., vol. 75, no. 18, pp. 1066–1093, 1899.
R. M. Kellogg, B. Kaptein, and T. R. Vries, “Dutch resolution of racemates and the roles of solid solution formation and nucleation inhibition,” Top. Curr. Chem., vol. 269, no. January, pp. 159–197, 2006.
E. Pálovics, L. Bereczki, K. Marthi, G. Pokol, F. Faigl, and E. Fogassy, “Solvent dependency though not solvate formation in the derivative-derivative resolution of N-formylphenylalanine,” Tetrahedron Asymmetry, vol. 18, no. 21, pp. 2531–2536, 2007.
R. M. Kellogg et al., “Dutch Resolution: Separation of enantiomers with families of resolving agents. A status report,” Synthesis (Stuttg)., 2003.
