Sr²⁺- és Ca²⁺-keláció molekuláris és termodinamikai vizsgálata kísérleti és számításos módszerekkel

Molecular and Thermodynamic Investigation of Sr²⁺ and Ca²⁺ Chelation Using Experimental and Computational Methods

Abstract

Selective binding of Sr²⁺ in the presence of Ca²⁺ is important for developing chelators capable of removing radiostrontium from biological and environmental systems. We combined explicit-solvent molecular dynamics, funnel-metadynamics (Fun-MetaD), and density functional theory (DFT) calculations to investigate the molecular mechanism and thermodynamics of Ca²⁺ and Sr²⁺ binding by EDTA, Kryptofix 22, and Decorporol. Ligand partial atomic charges were recalculated using the Minimal Basis Iterative Stockholder (MBIS) method. EDTA served as a benchmark for the modified force field, and its relative free energy profiles reproduced the stronger stabilization of Ca²⁺ compared with Sr²⁺.
Kryptofix 22, included as an unfunctionalized macrocyclic reference, showed no deeply stabilized contact-bound state in the simulations. Isothermal titration calorimetry (ITC) measurements at higher concentrations revealed weak, entropy-dominated Sr²⁺ association, whereas reliable Ca²⁺ binding parameters could not be determined under the same conditions. In contrast, the free energy profiles of Decorporol indicated stronger Sr²⁺ binding. Integration of the bound region and standard-state correction gave binding free energies of −101.1 ± 2.1 kJ/mol for Sr²⁺ and −87.6 ± 6.4 kJ/mol for Ca²⁺.
Decorporol binding proceeded through a partially hydrated solvent-shared ion-pair (SIP) intermediate, followed by formation of a stable contact ion-pair (CIP) complex. Both Fun-MetaD and DFT indicated similar Ca²⁺ and Sr²⁺ stability in the intermediate, showing that this initial state was not Sr²⁺-selective. Selectivity emerged during formation of the CIP complex, which required complete dehydration of the ion. The more labile hydration shell of Sr²⁺ allows it to form the fully dehydrated bound state more readily than Ca²⁺. The Sr²⁺ selectivity of Decorporol therefore originates primarily from dehydration-dependent formation and stabilization of the contact-bound complex. [1]

KIVONAT
A Sr²⁺ szelektív megkötése Ca²⁺ jelenlétében kiemelt fontosságú a radioaktív stroncium eltávolítására alkalmas kelátképzők fejlesztésekor. Munkánkban molekuladinamikai szimulációkkal, funnel-metadinamikával (Fun-MetaD) és sűrűségfunkcionál alapú (DFT) számításokkal vizsgáltuk az EDTA, a Kryptofix 22 és a Decorporol Ca²⁺- és Sr²⁺-kötődésének mechanizmusát és termodinamikáját vizes közegben. A ligandumok parciális atomtöltéseit MBIS módszerrel számítottuk újra. A módosított erőtér validálására az EDTA szolgált. Az oldalláncok nélküli Kryptofix 22 esetében a szimulációk nem mutattak erősen stabilizált kontaktkomplexet. A nagyobb koncentráción végzett izotermális titrációs kalorimetria (ITC) mérések gyenge Sr²⁺-kötődést mutattak, amelyben az entrópiaváltozás szerepe volt meghatározó. Ca²⁺ esetében ugyanilyen körülmények között nem kaptunk megbízható kötődési paramétereket. A Decorporol szabadentalpia-profiljai ezzel szemben a Sr²⁺ erősebb kötődését jelezték. A standardállapotra korrigált kötődési szabadentalpia Sr²⁺ esetében −101,1 ± 2,1 kJ/mol, Ca²⁺ esetében −87,6 ± 6,4 kJ/mol volt.
A Decorporol komplexképződése két lépésben játszódott le, először a részlegesen hidratált köztes állapot alakul ki, majd egy stabil kontakt ionpár kialakulása következik. A Fun-MetaD- és DFT-eredmények szerint a köztes állapotban a Ca²⁺- és Sr²⁺-komplexek stabilitása hasonló, így ebben a lépésben még nem alakult ki Sr²⁺-szelektivitás. A szelektivitás a kontakt ionpár kialakulásakor jelent meg, amelyhez az ion teljes dehidratációjára volt szükség. A Sr²⁺ könnyebben leadja a koordinált vízmolekulákat, mint a Ca²⁺, ami elősegíti a teljesen dehidratált kötött állapot kialakulását. A Decorporol Sr²⁺-szelektivitása tehát elsősorban a teljes dehidratációt igénylő kontaktkomplex kialakulásából és stabilizálódásából ered. [1]